[发明专利]一种巨大戟醇甲基丁烯酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度巨大戟醇甲基丁烯酸酯的制备方法，其特征在于使用含有低纯度的巨大戟醇的中药提取物，半合成制备高纯度的巨大戟醇甲基丁烯酸酯的方法。

背景技术

巨大戟醇甲基丁烯酸酯，是一种细胞死亡诱导剂，适用于日光性角化病的局部治疗。2012年FDA批准上市，用于治疗光化性角化病。

巨大戟醇甲基丁烯酸酯母核为巨大戟醇，来源分为合成或者植物提取。巨大戟醇是四环二萜天然产物。目前，巨大戟醇甲基丁烯酸酯在国外主要是全合成技术-合成母核后，再合成巨大戟醇甲基丁烯酸酯；国内目前没有巨大戟醇甲基丁烯酸酯的研究，母核以提取为主，但含量偏低。

国内大戟提取物中巨大戟醇含量均在5％以下，低含量物质一般不适合于半合成；而高含量的提取物价格昂贵。我们研究的巨大戟醇甲基丁烯酸酯技术以提取到的母核进行半合成研究，难点在于使用低含量的母核，进行半合成，通过分离纯化处理。本发明可以使用的提取物含巨大戟醇的纯度为1％-50％，均可以合成出纯度99.9％以上的巨大戟醇甲基丁烯酸酯。

含巨大戟醇的提取物来源较多，所含成分复杂，如获得高纯度的巨大戟醇，则可以方便的合成巨大戟醇甲基丁烯酸酯，获得高纯度的巨大戟醇的常规方法为制备液相分离制备。该方法具有制备简单，纯度高的优点，但缺点是成本巨大，首先需要制备设备，实时监测、分段收集馏分；其次获得馏分需要浓缩。制备液相设备昂贵，需要大量有机溶剂，极不经济，生产效率极低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种由低纯度巨大戟醇混合物制备高纯度巨大戟醇甲基丁烯酸酯的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用下列技术方案：

采用低含量的提取物混合物，直接合成，将合成产物进行简单处理，即可获得纯度大于99％的目标产物-巨大戟醇甲基丁烯酸酯。

巨大戟醇提取物(质量含量1-99％)，采用文献技术路线合成，对合成产物采用如下技术方案处理：

产物2的混合物，以硅胶为填料，以石油醚-乙酸乙酯(5∶1至1∶5)进行洗脱，依据硅胶柱颜色分离，收集第一段至第二段有色物质之间的成分，产物2的纯度大于90％。

产物6的混合物，以石油醚-乙酸乙酯(5∶1至1∶5)混合溶剂重结晶，对获得的重结晶以石油醚打浆清洗，产物6的纯度大于99％。

产物7的混合物，以酸水脱保护后，以水为溶剂重结晶，获得巨大戟醇甲基丁烯酸酯，纯度大于99％，单杂小于0.1％

检测方法1：

巨大戟醇纯度测定：HPLC-ELSD法，色谱柱为C18，流动相甲醇(A)-水(B)系统梯度洗脱，时间梯度表位0分钟A为70％，5分钟A为85％，55分钟A为95％，柱温35℃。检测器条件为蒸发温度110℃，雾化温度80℃，气体流速1.5L/min。

检测方法2：

巨大戟醇甲基丁烯酸酯纯度测定：HPLC-UV法，色谱柱为C18，检测波长235nm，流动相甲醇(A)-水(B)系统梯度洗脱，时间梯度表位0分钟A为70％，5分钟A为85％，55分钟A为95％，柱温35℃。

下面将结合具体实施方式对本发明作进一步阐述，但本发明要求保护的范围并不局限于下列实施方式。

具体实施方式

实施例1

取甘遂提取物(巨大戟醇含量4.1％，检测方法为1)，对合成产物采取如下方法处理：

产物2的混合物，以硅胶为填料，以石油醚-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，依据硅胶柱颜色分离，收集第一段至第二段有色物质之间的成分，以检测方法1检测产物2的纯度92.3％。

产物6的混合物，以石油醚-乙酸乙酯(2∶1)混合溶剂重结晶，对获得的固形物以石油醚打浆清洗，以检测方法2检测产物6的纯度大于99.2％。

产物7的混合物，以0.1N盐酸脱保护后，以水为溶剂重结晶，获得巨大戟醇甲基丁烯酸酯，以检测方法2检测，纯度99.5％，单杂0.05％。产物7经结构确证为巨大戟醇甲基丁烯酸酯。

实施例2

取甘遂提取物(巨大戟醇含量20.2％，检测方法为1)，对合成产物采取如下方法处理：

产物2的混合物，以硅胶为填料，以石油醚-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，依据硅胶柱颜色分离，收集第一段至第二段有色物质之间的成分，以检测方法1检测产物2的纯度92.3％。

产物6的混合物，以石油醚-乙酸乙酯(2∶1)混合溶剂重结晶，对获得的固形物以石油醚打浆清洗，以检测方法2检测产物6的纯度大于99.1％。