[发明专利]2‑(2‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑1H‑吲哚‑5‑羧酸[(S)‑1‑氨甲酰基‑2‑(苯基‑嘧啶‑2‑基‑氨基)‑乙基]‑酰胺的晶体形式

说明书

本发明涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物和水合物，以及它们的制备方法以及应用，特别是在药物组合物中的应用。

式I的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺(本申请中也简称为“化合物I”)，

该化合物为药学活性的化合物，其抑制IκB激酶(I-κ-B激酶，IKK)并且可用于治疗多种疾病例如骨关节炎或疼痛，例如如WO2004/022553、US7285560、WO2004/022057和US7462638中描述的那些。然而，现有技术并未公开有关2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的晶体形式、多晶型物或水合物的数据。

多晶型现象是化合物以不止一种晶体形式或晶体结构存在的能力。不同多晶型物表示共享相同分子式的有区别的固体，而各多晶型物可以具有有区别的物理性质。具体的化合物可以产生多种多晶型形式，其中每种形式都不有不同的和有区别的物理性质，例如不同的溶解度特征，不同的热力学稳定性，不同的结晶行为，不同的可滤性，不同的熔点温度和/或不同的X-射线衍射图。不同多晶型形式的物理性质的差异由固体中相邻分子的不同取向和分子间相互作用导致。化合物的多晶型形式可以通过X-射线衍射和其他方法例如红外光谱或拉曼光谱辨别。这些观点同样适用于水合物即化合物与水的固体加合物，其为溶剂化物的具体形式，并且可以在化合物与水接触时形成，例如在存在水的情况下将化合物结晶时。

然而，如本领域技术人员所知，化合物的不同结晶多晶型形式或水合物的存在与否不能预知。是否存在多晶型形式或水合物以及多晶型形式或水合物的数目均不能预知。同样，在何种条件下发生结晶得到具体形式以及多晶型形式和水合物的特性也不能预期。由于各多晶型形式和水合物的性质例如溶解度和稳定性以及由其导致的使用和储存的适合性可能不同，因此对提供例如具有增强的储存稳定性或适合的溶解度特征的药物而言确定是否存在多晶型形式和溶剂化物例如水合物是必要的。因此，期望研究药物物质的所有固态形式，包括多晶型形式和水合物。

因此，本发明的目的是提供2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的固体形式，特别是具有有利的性质特征或可用于化合物的制备的形式。通过提供选自由2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺及其任何混合物的多晶型物1、多晶型物2、多晶型物3、水合物1和水合物2组成的系列的多晶型物和水合物实现所述目的，所述多晶型物和水合物在例如稳定性、溶解度、可加工性、吸湿性、流动性、可滤性或结晶速率等方面具有有利的性质，其中，多晶型物1、多晶型物2、多晶型物3、水合物1和水合物2可以以本申请中给出的其任何数据为特征。如下所述获得用于表征本发明的多晶型物和水合物的数据。在本发明的语境中，多晶型物、多晶型形式、水合物等指2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的多晶型物、多晶型形式或水合物。如“多晶型物”、“多晶型形式”、“相”和“结晶相”的术语在本申请中可互换使用。

本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的晶体形式，其选自由多晶型物1、多晶型物2、多晶型物3及其任何混合物组成的系列，其中多晶型物1、多晶型物2和多晶型物3可以以本申请中给出的其任何数据为特征。本发明的一个实施方案涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺的晶体形式，其选自由水合物1和水合物2及其任何混合物组成的系列，其中水合物1和水合物2可以以本申请中给出的其任何数据为特征。