[发明专利]组织蛋白酶K抑制用于治疗和/或预防肺动脉高压和/或心力衰竭的用途

说明书

本发明涉及组织蛋白酶K和/或组织蛋白酶S抑制剂在用于治疗和/或预防肺动脉高压和/或心力衰竭的方法中的用途。

发明背景

组织蛋白酶蛋白酶

组织蛋白酶(Cathepsins，古希腊语kata-“下”和hepsein“煮”；缩写CTS)是蛋白酶：分裂其他蛋白的蛋白，其见于很多类型的细胞，包括所有哺乳动物中的细胞。该家族有大约12个成员，其通过它们的结构、催化机制和它们切割的蛋白而有所区别。大部分成员在见于溶酶体中的低pH下变为活化的。因此，该家族的活性几乎完全存在于那些细胞器内。组织蛋白酶在哺乳动物细胞周转例如骨吸收中具有极其重要的作用。它们降解多肽并且通过它们的底物特异性而有所区别。

人基因组的完整序列发表于2003年，编码了总计11个半胱氨酸组织蛋白酶(B、H、L、S、C、K、O、F、V、X和W)。这些也被称为溶酶体蛋白酶，属于木瓜蛋白酶类蛋白酶家族。

组织蛋白酶描述为参与：癌、中风、阿尔茨海默病、关节炎、埃博拉病毒(已经发现组织蛋白酶L和在较小程度上组织蛋白酶B对于病毒进入宿主细胞是必需的)、COPD、慢性牙周炎以及几种眼病症：圆锥角膜、视网膜脱离、年龄相关性黄斑变性、青光眼及其他。

组织蛋白酶K (CTSK)

组织蛋白酶K (genbank检索号：NM_000396.3 (多核苷酸)和NP_000387.1 (多核苷酸))缩写为CTSK，是在人中由CTSK基因编码的酶。由该基因编码的蛋白是参与骨重建和骨吸收的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。该蛋白是肽酶C1蛋白家族的成员，主要表达于破骨细胞中。

人组织蛋白酶K由大约12.1 kb的基因组DNA编码，并且定位至染色体1q21。基因组DNA序列的分析表明八个外显子和七个内含子位于该基因中。转录产物为1.7 kb长。在转录起始开始的50端没有发现TATA/CAAT盒，但在启动子区中鉴定到作为潜在的调节元件的两个一致性Sp1结合位点和一个富含GtC区域(42.5%)。引物延伸分析表明转录起始位点位于甲硫氨酸的上游58 bp处。转录起始可以通过几个推定的转录调节元件来增强：AP1、AP3、H-APF-1、PU.1、ETS-1、PEA3、Mitf、TFE3。组织蛋白酶K作为无活性的前酶原合成，该前酶原包含329个氨基酸(aa)，具有分子量38 ku。它包括15个氨基酸的信号序列、99个氨基酸的前肽和催化部位的全部组成。催化部位由两个共同折叠的结构域组成以产生“V”-形的活性部位裂缝构型(cleft configuration)。中心螺旋是左结构域的最显著的特征，而右结构域主要由b-桶基序占主要地位。活性部位位于两个结构域之间的界面上。前肽包含保守的N-糖基化位点，其可以经甘露糖6-磷酸受体途径将无活性的酶原靶向溶酶体。99 aa的前肽在Arg114和Ala115之间切割成为215个氨基酸的成熟形式[1]。半胱氨酸组织蛋白酶并非严格为溶酶体的，该蛋白酶在吞噬体、内体和溶酶体之间运输，并且在特定生理环境下个别的酶可以在某些细胞器中积累。在由外源氧化剂(活性氧类)导致的溶酶体泄漏后，半胱氨酸组织蛋白酶还被释放进入细胞质中。

组织蛋白酶K是由其对激肽的高特异性所定义的蛋白酶，其参与骨吸收。该酶分解代谢弹性蛋白、胶原和明胶的能力允许其分解骨和软骨。该分解代谢能力还是造成肺气肿中肺弹性和回缩(recoil)的丧失的部分原因。组织蛋白酶K抑制剂，诸如奥达卡替(odanacatib)，在治疗骨质疏松中显示出巨大潜力。组织蛋白酶K还在显著分数的人乳腺癌中表达，其中它能够有助于肿瘤侵袭力。该基因中的突变是致密性成骨不全症的原因，致密性成骨不全症是由骨硬化和身材矮小所表征的常染色体隐性疾病。组织蛋白酶K表达受到在组织伤害后释放的炎性细胞因子的刺激。

CTSK的调节