[发明专利]一种中空分级结构羟基磷灰石微球及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有中空分级结构羟基磷灰石微球的制备方法。制备的粉体除具有良好的生物相容性外，其高效的药物承载和优异的药物释放性能，使其成为一种非常有前景的药物载体材料。

背景技术

合成羟基磷灰石因其化学组成与天然磷灰石相似而具有良好的生物相容性、生物活性、骨传导甚至骨诱导性能，并且在生物医用领域得到了广泛的应用，如药物或基因载体。这些载体除应有良好的生物相容性外，还需要有较大的比表面积，因此大量的研究开始致力于分级结构粉体的合成过程，其中三维中空分级结构颗粒作为其中的一个分支，因具有可渗透壳层以及高的比表面积而受到了广泛关注，并逐渐成为一种非常有前景的药物载体材料。

一般在合成分级结构粉体的过程中，不可避免的会用到一些表面活性剂、模板剂以及有毒的化学试剂，为降低材料的毒性及提高材料的性能，这些表面活性剂需要清除，而这些繁琐的清除过程，一方面不利于大规模的工业化生成；另外，材料的结构会受到破坏，从而降低材料的利用价值。同时，制备过程耗时长，一般都要12h以上。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，缩短反应时间，提供一种具有良好生物相容性及药物承载-释放性能的中空分级结构羟基磷灰石微球。

本发明的另一目的在于提供上述中空分级结构羟基磷灰石微球的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种中空分级结构羟基磷灰石微球的制备方法，包括以下步骤：

（1）首先将磷酸氢二铵溶于去离子水中，硝酸调节溶液pH值5.8~6.0，随后再加入硝酸钙，使溶液中Ca²⁺/PO₄^3-摩尔比为1.6~1.7，继续用硝酸调节溶液pH值至5.0，向上述混合液中加入柠檬酸钠，使其浓度为9~20mg/ml，持续搅拌；

（2）随后将步骤（1）的混合液转入高压反应釜中，混合液体积占反应釜总体积的50~80%，于80~220℃下反应1~12h，自然冷却，水洗3~5次，干燥，得到中空分级结构羟基磷灰石微球。

优选地，步骤（1）中Ca²⁺/PO₄^3-摩尔比为1.67。

优选地，步骤（1）所述混合液配置过程中，搅拌速度为200rpm。

优选地，步骤（2）中反应体系的温度为180℃，混合液体积占反应釜总体积的60%，反应时间为2h。

上述方法制备的中空分级结构羟基磷灰石微球作为药物载体的应用。

优选地，所述药物载体的制备：将权利要求5的微球颗粒均匀分散于PBS溶液中，加入万古霉素，搅拌12h，PBS冲洗，离心，冻干，备用。

优选地，所述微球与万古霉素的质量比为1:1。

本发明与现有技术相比，具有以下优点：

（1）本发明采用生物小分子柠檬酸根作为调控剂，在保证材料良好生物相容性的同时，也能很好的调控颗粒的分级结构。

（2）本发明材料制备方法简单，在保证材料优异性能的同时，耗时短，利于大规模工业化生产。

（3）本发明制备的羟基磷灰石粉体具有极高的比表面积，且在对万古霉素的承载和释放过程中，它的药物负载率和药物释放性能均有优异的表现。

（4）本发明采用水热法，一步反应，在短时间内快速制备出所需产物，并且最为重要的是，作为调控剂，柠檬酸根具有很好的生物相容性，因此不需要将柠檬酸根从微球中去除，节约了时间和工艺成本。

附图说明

图1（a）为本发明制得微球的SEM图谱；图1（b）是一个微球的切片图，从图1（b）中可以明显观察到，微球具有明显的中空结构；图1（c）为微球的XRD和羟基磷灰石的标准图谱，从图1（c）中可以看出，产物的XRD图谱与羟基磷灰石的标准图谱高度吻合，但是它的（002）晶面对应衍射峰相对强度要比标准图谱的强得多，这说明产物具有明显的c轴取向；图1（d）为产物的氮吸附-解吸曲线，测试结果显示，微球的比表面积为225m²/g，孔径分布在10nm以下。

图2（a）是其中一个微球的TEM图，从图2（a）中可以看出，微球的中空腔体约2.5微米，壁厚约0.4微米，图2（b）为微球纳米组成单元的TEM图，图2（c）为纳米棒的HRTEM图以及傅里叶转变图谱，从HRTEM中可以看出，纳米棒具有明显的C轴取向。

图3为载药微球的药物释放曲线。

具体实施方式