[发明专利]嘧啶并[6,1-A]异喹啉-4-酮化合物的结晶型

说明书

背景技术

药物的多晶型体的表现在药学与药理学上具有关键的重要性。多晶型体定义为通过分子于结晶晶格中的顺序所造成的相同分子结晶具有不同物理性质。多晶型体所显现的物理性质的差异是影响药学参数，例如储存安定性、可压缩性与密度(对于调配物与产物制造为重要的)以及溶解速率(为决定生体可用率(bio-availability)的重要因子)。安定性的差异可源自于化学反应性的变化(例如差别氧化(differential oxidation)，使得剂型当包括一种多晶型体时比包括另一种多晶型体时更快速脱色)或机械变化(例如因为动力学上较佳的多晶型体转变为热动学上更安定的多晶型体，而使锭剂于储存时破裂)或两者(例如一多晶型体的锭剂于高湿度时更易于破裂)。可溶性/溶解性差异的结果，在极端的情况中，某些多晶型体的转换可导致缺乏效力，或者于另一极端的情况中，导致毒性。此外，结晶的物理性质在制造中可能为重要的：举例而言，一种多晶型体可能容易形成溶剂合物或可能难以过滤与洗除杂质(亦即，一种多晶型体相对于另一种多晶型体之间的颗粒形状与尺寸分布可能不同)。 

各药学上化合物皆具有最佳治疗血中浓度与致死浓度。化合物的生体可用率在需要获得理想血中浓度所需的药物调配物中决定剂量强度。如果药物可结晶为具有不同生体可用率的两种或更多种多晶型体，则最佳剂量将取决于调配物中存在的多晶型体。某些药物在治疗浓度与致死浓度之间显示窄范围。举例而言，氯霉素-3-棕榈酸酯(CAPP)已知结晶为至少三种多晶型体型与一种非晶形型(amorphous form)的广谱抗生素。最安定的型A已上市。如果因制造及/或储存期间的改变所造成的型B在不知情的情况下投药，此多晶型体A与另一种型B之间的生体可用率的差异，为八种可能造成该化合物致死用药过度可能性的原因之一。因此，主管当局，例如美国食品药物管理局，已经开始对于该活性成分于固体剂型中的多晶型体含量进行严格管控。通常，对于存在多晶型体型的药物而言，若欲以非纯的、热动学较佳的多晶型体上市时，则主管当局会进行逐批次(batch-by-batch)的监控。因此，对于医学与商业理由两者，制造与上市呈其最佳热动学安定的多晶型体，且实质上无其它动力学偏好的多晶型体的纯药物是非常重要的。 

美国专利第6,794,391号、第7,378,424号与第7,105,663号(其皆并入本文作为参考文献)揭示化合物RPL-554(N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲)。 

提供RPL-554的安定的多晶型体的组合物具有益处，相较于较不安定的多晶型体或非晶形型，该组合物具有优势包括安定性、可压缩性、密度、溶解率、增加效力或无毒性。 

发明内容

在一方面，本发明提供N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲(RPL-554)的多晶型体型。由于其独特安定性质的结果，此多晶型体提供高纯度的N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲为其热动学最安定的多晶型体型。 

在另一方面，本发明提供化合物N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲，其是呈由多于99重量%的N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲所组成的结晶固体型， 

至少95%呈N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的热动学安定的多晶型体(I)的多晶型体型，该多晶型体(I)具有通过单晶分析获得的下述结构参数： 

在另一方面，本发明提供N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的结晶多晶型体(I)，其具有粉末X-射线衍射图样，以2θ而言，包括特征峰在约10.1°与约12.9°。