[发明专利]一种头孢孟多酯钠的合成路线

说明书

技术领域

       本发明属于医药领域，涉及一种头孢孟多酯钠的合成路线的改进。

背景技术

    头孢孟多酯钠属于第二代头孢菌素类抗生素，该产品是最初由美国Lilly公司开发成功的第二代头孢菌素类抗生素，临床应用于敏感的革兰阴性菌所致的呼吸道、泌尿生殖系、皮肤和软组织、骨和关节、咽耳鼻喉等部位感染以及腹膜炎、败血症等。对胆道和肠道感染有较好疗效。

目前头孢孟多酯钠的合成路线主要有以下三种：以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）或7-氨基-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）-硫甲基-3-头孢-4-羧酸（7-TMCA）为起始原料，通过活性酯的方法或酰氯法来合成。路线1与路线2都以活性酯的方法合成，使用甲酰基扁桃酸与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应制成活性酯，区别在于路线1以7-ACA为原料与活性酯反应，路线2以7-TMCA为原料与活性酯反应，得到的头孢孟多酯酸再经成盐反应制得头孢孟多酯钠。该方法工艺比较复杂，工艺中用到DCC等毒性和过敏性比较大的物质，且合成总收率不高，为70 %左右。路线3采用酰氯的方法合成头孢孟多酯钠，以7-TMCA为原料，经硅烷基化保护，再与D-(-)-2-甲酰氧基-2-苯基乙酰氯进行酰化反应，经水解、脱色、成盐反应后分离得到头孢孟多酯钠固体。

由于硅烷基化反应中选用二氯甲烷和甲醇，乙腈等的混合溶剂，不易回收，水解后脱色则使用乙酸乙酯作为溶剂，因此可以采用单一的乙酸乙酯替代，使工艺操作简单，降低成本。硅烷基化试剂选用六甲基二硅胺烷（HMDS）或N,O-双三甲硅基乙酰胺（N,O-BSA）。

 

发明内容

从产物合成难度及成本和操作等方面考虑，本发明最终采用以下合成路线：

该路线收率较高，成本低，起始原料及试剂易得，毒性小；“三废”处理简单，适合工业化生成。本发明通过对头孢孟多酯钠合成工艺中的影响因素进行细致研究，观察不同反应条件下的收益率，改进现有反应条件，确定出一条比较合理的工艺路线。该工艺反应条件相对温和，没有剧烈的反应，也没有剧毒原料与试剂，操作简单，原料易得，生产周期短。由本工艺得到的产品，经过结构确证，可以与文献数据相符合。且本工艺产物收率高，总耗低，使得产品的成本降低，有很高的经济效益。所产生的“三废”主要为有机废水，乙酸乙酯、乙醇、丙酮等可以回收套用，对环境影响极小。由于本工艺没有使用剧毒原料与试剂，因此对操作者身体伤害小，容易进行劳动保护。

本发明的生产工艺中，以7-TMCA为原料与活性酯反应，得到的头孢孟多酯酸再经成盐反应制得头孢孟多酯钠，反应条件的主要特征为：合成头孢孟多酯酸时，在-10～-5 ℃时滴加甲酰基扁桃酸酰氯，滴加完毕，升温至0～5 ℃反应，7-TMCA:甲酰基扁桃酸酰氯 = 1:1.2-1:1.5，采用在5 ℃下加入15 ℃的水，加入催化量的EDTA以及偏二亚硫酸钠进行水解反应，乙醇溶液处理得到头孢孟多酯酸；生成头孢孟多酯钠时，将头孢孟多酯酸溶液以及异辛酸钠溶液降温至10 ℃以下，再将异辛酸钠缓慢加入反应液中，异辛酸钠与起始原料的当量比取1:1-1.2:1，采用丙酮:乙醇为2:1的混合溶液作为该反应溶剂。

将头孢孟多酯钠的合成工艺分为头孢孟多酯酸的合成和头孢孟多酯钠的生成两个阶段进行了研究，具体内容如下：

一、头孢孟多酯酸合成工艺的影响因素

1、反应温度、时间对酰化反应的影响

由于甲酰基扁桃酸酰氯与7-TMCA形成酰胺的反应是放热反应，且有HCl的生成，如果温度过高、反应时间过长，易导致生成的头孢孟多酯酸降解成头孢孟多酸。因此将甲酰基扁桃酸酰氯溶于乙酸乙酯，缓慢滴加至降温后的7-TMCA硅酯溶液中，滴加完毕再升温反应，着重考察了反应温度以及反应时间两个因素，反应温度的影响见表-1；反应时间的影响见表-2。

表-1 不同温度的反应条件对比

3组实验均在相同的反应时间条件下进行。由1、2组的实验结果可以看出，当反应温度为10 ℃左右时，大量的头孢孟多酯酸降解为头孢孟多酸，而温度控制在0～5 ℃的反应情况则较好；2、3组的实验结果说明，滴加甲酰基扁桃酸酰氯时，温度保持在-5 ℃以下对反应结果的影响相差不大。因此，从方便宜行及成本方面考虑，在-10～-5 ℃时滴加甲酰基扁桃酸酰氯，滴加完毕，升温至0～5 ℃反应。

在此选择温度下，滴加完甲酰基扁桃酸酰氯后的保温反应时间对反应结果的影响也做了对比实验。