[发明专利]雌二醇及雌二醇苯甲酸酯的绿色还原制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种雌二醇及雌二醇苯甲酸酯的绿色还原制备方法，属于雌二醇及雌二醇苯甲酸酯药物技术。

背景技术

雌二醇及雌二醇苯甲酸酯是重要的临床药物。现行的生产雌二醇的方法主要是用NaBH₄，KBH₄或LiAlH₄作为还原剂还原雌酮，前两种还原剂是在醇溶剂中进行还原反应，后种还原剂是在无水溶剂如四氢呋喃中进行还原反应。Biel用NaBH₄和20％的NaOH水溶液在甲醇溶剂中还原雌酮成为雌二醇，产率90％(Biel：US2623886)；Whitman用镍-铝合金和NaOH或KOH水溶液还原雌酮成为雌二醇(Whitman：J.Biol.Chem.1937，118，789-795)。然而在用Biel方法还原雌酮苯甲酸酯时，得到的是50％雌二醇苯甲酸酯和50％雌二醇的混合物(Biel：US2623886)；雌二醇苯甲酸的另一种合成方法是由雌二醇与苯甲酰氯成酯，反应在乙腈等溶剂中进行(Schwenk：US2033487)。

显然这些合成方法或需要消耗有机溶剂或危险难操作，既造成药物成本的增加，又污染环境。据统计，在药物生产中80％的化学物质为溶剂，其回收率在50％-80％之间，耗资近40亿英镑。

发明内容

本发明的目的是提供一种雌二醇及雌二醇苯甲酸酯的绿色还原制备方法，该方法无需有机溶剂为溶媒，绿色环保，产率高，易于工业化生产。

本发明是通过以下技术方案加以实现的，一种雌二醇及雌二醇苯甲酸酯的绿色还原制备方法，其特征在于包括以下过程：按雌酮或雌酮苯甲酸酯与NaBH₄还原剂或KBH₄还原剂、与季铵化合物催化剂的摩尔比为1∶(0.4-2)∶(0.05-10)之比例，以水为溶剂，将它们加入反应器中，在温度0-100℃及机械搅拌下反应1-10小时，得到固液反应物，固液反应物再经过滤及室温下甲醇重结晶，得到雌二醇或雌二醇苯甲酸酯

上述方法中，所述的季铵化合物催化剂为式1所示的化合物中一种或两种，

式1

式1中：R₁、R₂、R₃、R₄各自为独立的烷基或芳烷基，且R₁、R₂、R₃、R₄所含碳原子数之和是20-55；X选自NO₃、(SO₄)_1/2、HSO₄、Cl、Br、F、I、OH、(CO₃)_1/2、HCO₃、HCO₂、CH₃CO₂、(PO₄)_1/3、(HPO₄)_1/2、H₂PO₄、ClO₄、IO₄、ClO₃、BrO₃、IO₃、CH₃SO₃、C₆H₅SO₃、CH₃C₆H₄SO₃或CF₃SO₃。

上述式1所示的季铵化合物是二甲基二辛基氯化铵、二甲基二癸基氯化铵、二甲基双十八烷基氯化铵、三甲基二十二烷基氯化铵、三甲基二十四烷基氯化铵、三甲基二十六烷基氯化铵、三甲基二十八烷基氯化铵、二甲基十八烷基苄基氯化铵、甲基三庚基氯化铵、甲基三辛基氯化铵、甲基三壬基氯化铵、甲基三癸基氯化铵、四辛基氯化铵、四壬基氯化铵、四癸基氯化铵、十八烷基三辛基氯化铵、甲基三-十二烷基氯化铵、甲基三-十四烷基氯化铵、甲基三-十六烷基氯化铵、甲基三-十八烷基氯化铵、甲基三辛基硝酸铵、甲基三辛基硫酸氢铵、甲基三辛基氯酸铵、甲基三辛基氢氧化铵、甲基三辛基磷酸二氢铵、甲基三辛基乙酸铵、甲基三辛基碳酸铵、甲基三辛基碳酸氢铵、甲基三辛基甲磺酸铵和甲基三辛基三氟甲磺酸铵。

上述方法中，所述机械搅拌为桨式或锚式机械搅拌。