[发明专利]去氧孕烯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及去氧孕烯(13-乙基-11-亚甲基-18，19-双失碳孕甾-4-烯-20-炔基-17-醇13-乙基-11-亚甲基-18，19-双失碳孕甾-4-烯-20-炔基-17-醇)的制备方法。

背景技术

去氧孕烯为口服强效孕激素，没有雄激素和雌激素活性。实验证明，其孕激素活性较炔诺酮强18倍、较甲炔诺酮强1倍.最大特点是无雄激素作用.还可升高高密度脂蛋白(HDL)。

去氧孕烯的合成制备专利较多，美国专利(US3927046)公开了一种新型的11，11-亚烷基甾族化合物的制备方法，其中涉及有去氧孕烯的合成方法工艺，其制备方法如路线1所示：

[路线1]

该工艺以11a-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始原料，在对甲苯磺酸的催化下，将3，17双酮用乙二醇进行保护，然后氧化11a-羟基为羰基，再将氧化的羰基进行wittig反应，引入11位亚甲基；将3，17位缩酮水解得到18-甲基-11-亚甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮，再用乙二硫醇保护3位羰基后还原17位羰基为羟基，在液氨溶剂中用金属钠除去3位乙二硫醇缩酮保护基团，最后再将17位羟基用三氧化铬氧化为羰基后引入乙炔基团，得到去氧孕烯。

然而该路线的反应路线较长，在脱去3位的乙二硫醇缩酮保护基时，需要使用液氨溶液和金属钠，安全性不高，降低了本路线的实用价值。

中国专利(CN101445542A)报道了一个合成去氧孕烯的工艺路线，工艺路线如下所示：

该路线整个反应仍然有7步反应，同样使用乙二硫醇保护3位羰基，在脱去3位的乙二硫醇缩酮保护基时，需要使用液氨溶液和金属钠，安全性不高，降低了本路线的实用价值；在氧化化合物5时，使用Jone′s试剂氧化11a位的羟基，需要使用负10-负20度的低温；在最后一步引入乙炔基团的反应中，氢氧化钾不能使反应进行完全，同时乙炔气体的使用，在大规模工业生产上存在较大的安全隐患。

因此，本领域中急需一种反应路线短，收率高，后处理简便，适合于工业化生产的工艺路线。

发明内容

本发明人经过大量研究发现，化合物N-3在雷尼镍的作用下反应生成N-2，化合物N-2进一步反应生成N-1，然后化合物N-1生成去氧孕烯产物，反应工艺路线如下所示：

因此，本申请提供了一种从下述N-3化合物制备下述N-2化合物的方法，所述包括使用雷尼镍催化剂对下述N-3化合物进行催化反应得到下述N-2化合物：

在本发明的一个优选实例中，从N-3化合物制备N-2化合物的步骤是在有机溶剂中进行。

在本发明的一个优选实例中，所述有机溶剂选自醇。

在本发明的一个优选实例中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇和异丁醇。

本发明还提供了一种制备去氧孕烯的方法，所述方法包括如下流程：

(1)从使用雷尼镍催化剂对N-3化合物进行催化反应得到N-2化合物；

(2)氧化N-2化合物得到N-1化合物；

(3)N-1化合物乙炔化得到去氧孕烯。

在本发明的一个优选实例中，所述氧化N-2化合物得到N-1化合物的步骤使用选自三氧化铬或者氯铬酸吡啶作为催化剂。

在本发明的一个优选实例中，所述N-1化合物乙炔化得到去氧孕烯的步骤使用选自乙炔锂乙二胺或乙炔锂作为催化剂。

本发明另一方面提供了雷尼镍在制备去氧孕烯中的用途。

本申请的工艺路线具有反应路线短，反应条件温和，操作简便，适合于工业生产的特点。

具体实施方式

在本发明中，如果没有特别的说明，百分数(％)或者份都指相对于组合物的重量百分数或者重量份。

在本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。

在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。

在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。

在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的含量之和为100％。

在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的份数之和可以为100重量份。