[发明专利]含诺卡沙星抗生素的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物组合物，具体涉及含诺卡沙星抗生素的药物组合物的溶液剂及其相应的凝胶剂。

背景技术

在人类与疾病抗争的历史中，细菌感染一直都是导致人类死亡的第一大杀手，随着人们应用越来越多抗生素治疗疾病的同时，也锻炼了细菌的耐药能力，于是随着抗生素的滥用以及病原性细菌的快速进化，临床上已经出现了越来越多的耐药菌株，特别是对多种抗生素都有抗性的菌株如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)，以至近来发现的“超级细菌”，人们面对这类致病菌的快速感染率往往显得束手无策。另外，随着临床上耐万古霉素的革兰氏阳性菌的逐渐增多，万古霉素等糖肽类的抗生素一直以来被作为抗耐药菌的最后防线的地位也变得岌岌可危。于是，寻求并且开发一些结构新颖、活性显著的新型抗耐药菌的药物已经成为新药研究的热点和难点。

诺卡沙星是一类从土壤中分离得到的，具有新颖的结构和显著的抗菌活性的新型抗耐药菌药物，他是硫肽类抗生素中最具有临床应用前景的一员(参见：J.Antibiot.2003，26：232～242)。诺卡沙星具有独特的化学结构，通过与核糖体50S大亚基的23S rRNA以及L11蛋白形成复合物，从而影响L11蛋白质的构象转化，进而抑制蛋白质的合成而达到强大的杀菌作用(参见：Nat Prod Rep，1999，16(2)：249～263)。诺卡沙星作为最新发现的硫肽类抗生素，在低于μg/ml的水平便对绝大多数革兰氏阳性菌特别是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素的肠球菌(VRE)以及具有耐药性的结核杆菌有着超强的杀菌活性(参见：J.Antibiot.2003，56：226～231)，并且有报道指出诺卡沙星由于其具有独特的二甲氨基糖环残基，从而对金黄色葡萄球菌感染的小鼠模型也呈现出了显著的治愈效果(参见：Antimicrob Agents Chemother，2004，48(10)：3697～3701)。

作为硫肽类抗生素的共同特征，诺卡沙星与其他同类抗生素一样具有特殊的强疏水性多环结构，导致其极差的水溶性，从而限制了其药用价值。为了改善诺卡沙星的水溶性，进行了大量针对其脱氢丙氨酸侧链、吲哚和吡啶环上羟基的一系列化学与生物修饰改造研究，但都因制备复杂和导致安全性问题等因素而没有成功(参见：J Org Chem，2002，67(24)：8699～8702；J Nat Prod，2005，68(4)：550～553；Bioorg Med Chem Lett，2004，14(14)：3743～3746)。于是，寻找更有效提高诺卡沙星水溶性的方法，对增强其开发前景和临床应用具有重要的价值和意义。

发明内容

本发明目的是提供一种含诺卡沙星抗生素的药物组合物，利用经济易得的材料和配方，通过简单易行的工艺，制成临床上可用的诺卡沙星的溶液剂型或凝胶剂型，以增加诺卡沙星抗生素在生理溶解介质中溶解度，从而解决其低水溶性造成的应用限制。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种含诺卡沙星抗生素的药物组合物，包括诺卡沙星和药物载体，还包括亲水性物质，所述亲水性物质选自潜溶剂或增溶剂；所述药物载体为pH4～9的生理溶解介质；所述潜溶剂选自：乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇中的一种或两种以上(包括两种)的混合物，含量为药物组合物体积的0％～80％；所述增溶剂选自：脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚维酮、泊洛沙姆和卵磷脂中的一种或两种以上(包括两种)的混合物，含量为药物组合物体积的0％～5％；并且，潜溶剂与增溶剂的含量不同时为0。

上述技术方案中，所述生理溶解介质选自：纯化水、注射用水、灭菌注射用水、药用水、质量分数为0.9％的氯化钠溶液或质量分数为5％的葡萄糖溶液中的一种。

上述技术方案中，所述潜溶剂的含量优选为药物组合物体积的0％～50％；所述增溶剂的含量优选为药物组合物体积的的0％～1％；所述“药物组合物体积”是指所有组分混合后的体积。

上述技术方案中，每1mL药物组合物含有0.1mg以上的主药诺卡沙星，制成溶液剂后，主药诺卡沙星的含量大于其药用的最低有效剂量；优选的技术方案中，制成溶液剂后，主药诺卡沙星的溶解度可高达约9mg/mL，同时，本领域技术人员应理解，既然主药诺卡沙星的溶解度可高达约9mg/mL，那么溶解度小于9mg/mL也是可以实现的。

上述技术方案中，所述诺卡沙星(英文通用名为Nocathiacin)选自：诺卡沙星I、诺卡沙星II或诺卡沙星III，所述诺卡沙星的结构通式如下所示：