[发明专利]2-(4-烷基苯基)丙酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和有机化学合成领域，具体为2-(4-烷基苯基)丙酸的合成方法。

背景技术

布洛芬(Ibuprofen)即2-(4-异丁苯基)丙酸，或2-(对异丁基苯基)丙酸，是一种性能优异可靠的非甾体消炎镇痛药物，被称为“超级阿司匹林”。与阿司匹林相比，其具有相差无几的疗效，却在胃肠耐受性上胜出。常见的止痛药“芬必得”便以布洛芬作为有效成分，具有缓解中度关节、肌肉疼痛，减轻因感冒引起的发热的疗效。

当前2-(4-烷基苯基)丙酸，尤其是布洛芬的工业合成工艺的重要步骤中都应用到了傅克反应。傅-克反应(Friedel-Crafts反应)，是芳环上发生的一类亲电取代反应，在氯化铝的催化下，卤代烃或者酰化物产生碳正离子，碳正离子进攻芳环取代环上的氢，得到烷基化或酰基化产物。

当前工业上合成布洛芬方法主要有如下两条路线(参考文献见于凤丽等的《布洛芬合成绿色化进展》，《有机化学》，2003.23)：

1.Boots法

以异丁基苯为原料，与乙酸酐或乙酰氯进行傅-克酰基化反应，生成对-异丁基苯乙酮，再依次经过缩合、水解、氧化等反应制得2-(4-异丁苯基)丙酸。

但这条合成路线步骤繁琐、原料利用率低、耗能大，另外有大量无机盐产生，成品的精制繁杂，生产成本高，污染较严重。

2.1-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法——BHC法

1997年，BHC公司因改进布洛芬的合成路线，而获得绿色化学挑战奖。该路线以异丁基苯为原料，进行傅-克反应生成对-异丁基苯乙酮，经过加成，在钯的催化作用下羰化后得到2-(4-异丁苯基)丙酸。合成流程如下：

BHC法合成工艺只需三步即可合成得到布洛芬，较传统Boots法工艺简单，原子利用率高，其原子经济性达到了77.44％，可有效降低废弃物的排放。但其羰基化反应时需要在高压下完成，并使用贵金属钯作为反应催化剂，产物中催化剂的分离回收与再利用至今仍是一个需要解决的问题。

可见，目前工业常用的合成方案中大多应用傅-克酰基化反应在苯环对位引入取代基，再经过一系列转化合成目标产物2-(4-异丁苯基)丙酸。

发明内容

本发明旨在提供2-(4-烷基苯基)丙酸的合成方法。

2-(4-烷基苯基)丙酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将烷基苯与2-氯丙酸乙酯混合，以无水氯化铝为催化剂，以甲苯为溶剂，在-5℃～5℃下反应12～48小时，得到2-(4-烷基苯基)丙酸乙酯；

(2)将步骤(1)得到的产物水解；

所述的烷基苯为甲苯、乙苯、丙基苯、异丙基苯、丁基苯或异丁基苯。

烷基苯、2-氯丙酸乙酯的摩尔比为1∶(0.8～1.2)。

无水氯化铝的浓度为0.02～0.04g/ml。

步骤(2)中的水解步骤为，用盐酸或硫酸溶液加热至70～100℃。

步骤(2)水解的产物除去乙醇后加入水，取有机相，蒸发除去溶剂。

本发明是利用2-氯丙酸乙酯与烷基苯发生傅-克反应，用无水氯化铝为催化剂进行反应，得到中间产物2-(4-烷基苯基)丙酸乙酯，水解中间产物即可得到2-(4-烷基苯基)丙酸。

其优点在于，合成步骤短，反应条件低，不需高温高压下进行；原子利用率高，可有效降低能耗、减少“三废”的排放，符合绿色化学对化工生产的要求；而且使用较为廉价常见的无水氯化铝作为催化剂，生产成本比较低，尤其适用于生产布洛芬。

附图说明

图1为实施例3产物2-(对甲基苯基)丙酸的气质谱图

图2为实施例3产物2-(对甲基苯基)丙酸的原子核磁共振谱图

具体实施方式

实施例12-氯丙酸乙酯的制备

将10.9克2-氯丙酸、10ml的无水乙醇和0.2克98％的浓硫酸混合，同时加入10ml甲苯用来带水，在80～100℃的水浴条件下回流2小时。向反应后的混合液中加入20％的氢氧化钠溶液调节pH值到9，用分液漏斗分离得到甲苯层，用无水硫酸钠干燥产品，旋转蒸发得到2-氯丙酸乙酯。

实施例22-(对甲基苯基)丙酸乙酯的合成

将2-氯丙酸乙酯0.1mol、60ml的甲苯和2克无水氯化铝置于三口瓶内，低温循环泵(实验室条件中以无水乙醇为制冷剂)控温0℃，机械搅拌反应24小时。2-氯丙酸乙酯与甲苯发生傅-克反应，生成2-(对甲基苯基)丙酸乙酯。

实施例32-(对甲基苯基)丙酸的制备