[发明专利]用于肺栓塞的D-二聚体、肌钙蛋白、NT-BNP原

说明书

技术领域

本发明涉及一种诊断方法，特别是诊断对象的急性肺栓塞（PE）的方法，其包括测定所述对象的样本中源自纤维蛋白-纤维蛋白原的降解产物特别是D-二聚体，钠尿肽特别是NT-BNP原（NT-proBNP）以及心脏肌钙蛋白的量，并将所述量与参考量比较。进一步地，本发明还涉及区分对象的急性PE不同程度的方法，其包括测定所述对象的样本中源自纤维蛋白-纤维蛋白原的降解产物特别是D-二聚体，钠尿肽特别是NT-BNP原以及心脏肌钙蛋白的量，并将所述量与参考量比较。本发明还包括实施前述方法的设备和试剂盒。

背景技术

PE可能是危及生命的需要住院的医学事件。急性PE的特征性临床症状包括呼吸急性短促、衰竭样状况（collapse-like conditions）和胸痛。PE是由通常发生于股静脉中的血栓形成引起的。而且，血栓形成可能伴有进一步的状况如遗传所致的凝血级联缺陷或肿瘤。

作为血栓形成的结果，漂浮的血栓可能进入并闭塞肺动脉。血栓的大小决定了动脉闭塞的位置。肺动脉闭塞导致右心的心室压力和体积超负荷的增高，以及由此常常导致左心功能较差和循环衰竭。

PE可以是伴有前述临床症状发生的特异事件（a singular event），特别是在急诊患者的病例中，引起住院治疗，或者也可能是多个较小PE的结果，由此只有最近的一个才伴有所述临床症状。后种情况在下文被称为“多发性PE”（“multiple PE”）。

肺栓塞（PE）是普遍的、严重的并常为致命性的健康问题。西方工业国家普通人群中深静脉血栓形成(DVT)和PE的每年发生率估计可能分别为 0.5‰至1.0‰(van Beek EJR, ten Cate JW. The diagnosis of venous thromboembolism: an overview. In: Hull RD, Raskob GE, pineo GF, eds. Venous Thromboembolism: an evidence-based atlas. Armonkl: Futura Publishing Co, 1996: 93-9)。但是，如活检研究所示，有大量未识别和未治疗的病例。因为PE临床表现很广泛，所以诊断困难并且难以实施。急性PE最常见的临床症状是呼吸困难、胸痛和晕厥。这些症状和急性冠脉综合征的症状类似。在内科急诊病房大约30％的患者显示胸痛和呼吸症状，其初看起来就指向了急性冠脉综合征。但是，多于50％的这些患者并未患有急性冠脉综合征。这些患者所显示的症状涉及心脏外原因，主要是PE和其它肺部疾病所致。在有合理的PE临床证据的患者中，一线诊断检查如ECG、胸部X线和血气分析表示为评价PE的临床可能性和患者的一般情况。通过测定D-二聚体的浓度可以诊断性排除PE（低水平表明排除PE）。但是，升高的D-二聚体水平是非特异性的，并且在与止血的血管内弥散性活化过程相关的状况中，像炎症反应如感染、脓毒症或恶性肿瘤中也发现。PE的确诊主要由胸部X线、肺闪烁成像、肺血管造影、增强造影、螺旋式计算机断层成像和超声心动图确定。

尽快开始治疗是重要的。早期死亡率高且早期死亡率取决于疾病的严重性和伴随疾病的存在（特别是心血管疾病）。大约90％的死亡发生于症状出现后的2小时内。住院期间未治疗PE的死亡率是30％，通过合理治疗可以降低到约2％至8％。

治疗的成功基本上取决于根据疾病严重程度采取的早期治疗措施的开始。因此，对于每一个临床疑似PE的病例，这种疑似应通过诊断性和预测性措施加以澄清。另一方面，上述的基础是存在合适的诊断性检测参数和检测方法，其在允许诊断性和预测性估计的同时适合于急诊状况。

由于心脏生物标记肌钙蛋白和钠尿肽的诊断/预测值的不确定性，它们未被包括在治疗指南中（抗凝、溶栓、血栓切除术）。

在临床急诊情况下，个体患者的合理治疗的决定，除了诊断，还需要危险分级和预后评估。当诊断明确时，关键的治疗问题是用肝素抗凝是否是足够的，或是否有必要施行另外的措施如溶栓或血栓切除术。由于并发症和副作用的危险，即使没有存在禁忌症，溶栓和血栓切除术也应只在大块PE的病例中使用。

根据实际的指南，患者的血液动力学情况对于分为危险组I-IV（血液动力稳定以复苏）是很重要的。尽管D-二聚体已经被确立为排除PE的主要诊断，但是目前尚无法使用进一步的标记进行进一步的分类。

因此，本发明根本的技术问题可以视为为适应前述需要而提供的手段和方法。通过在权利要求和下文中所表征的实施方案来解决技术问题。

发明内容