[发明专利]制备取代的杂环的方法无效
| 申请号： | 200980125653.X | 申请日： | 2009-04-27 |
| 公开（公告）号： | CN102119159A | 公开（公告）日： | 2011-07-06 |
| 发明（设计）人： | M·鲍尔;M·F·琼斯;F·R·肯利;D·J·皮坦 | 申请（专利权）人： | 阿斯利康(瑞典)有限公司 |
| 主分类号： | C07D409/12 | 分类号： | C07D409/12 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 孔青;李炳爱 |
| 地址： | 瑞典南*** | 国省代码： | 瑞典;SE |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 制备 取代 方法 | ||
1.一种制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中
R1是可选择地被一个或多个R4基取代的芳基环，所述R4基选自：卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、环烷基、杂环基和羟基；
R2是-NHC(O)NHR5，其中R5选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、芳基、环烷基和杂环基；
R3是-C(O)NR6R7，其中R6和R7各自独立选自：H、C1-6烷基、环烷基以及包含至少一个氮原子的5元、6元或7元杂环，前提条件是R6和R7不同时是H；
该方法包括：
(a)将2-硫代乙酰胺化合物与式II的化合物反应
从而产生中间体；以及
(b)进一步将该中间体反应生成式I化合物。
2.根据权利要求1的制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中式I化合物是
3.根据权利要求1或权利要求2的制备式I化合物的方法，其中式II的化合物是
4.根据权利要求1-3的制备式I化合物的方法，其中2-硫代乙酰胺化合物与式II的化合物的反应在亲核碱存在下进行。
5.根据权利要求1-3的制备式I化合物的方法，其中所述的2-硫代乙酰胺化合物通过前体脱去乙酰基而原位生成。
6.根据权利要求4的制备式I化合物的方法，其中所述的亲核碱选自甲醇钠、氢氧化钠、乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾以及叔戊酸钠。
7.根据权利要求2的方法，其中所述药学上可接受的盐是延胡索酸盐或半延胡索酸盐。
8.制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中
R1是可选择地被一个或多个R4基取代的芳基环，所述R4基选自：卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰氨基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、环烷基、杂环基和羟基；
R2是-NHC(O)NHR5，其中R5选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、芳基、环烷基和杂环基；
R3是-C(O)NR6R7，其中R6和R7各自独立选自：H、C1-6烷基、环烷基以及包含至少一个氮原子的5元、6元或7元杂环，前提条件是R6和R7不同时是H；
该方法包括：
(a)将式VII的噻吩中间体或其药学上可接受的盐
与异氰酸酯反应，生成脲基中间体；
(b)将脲基中间体与碱反应，生成脲中间体；以及
(c)进一步将脲中间体反应，生成式I化合物。
9.根据权利要求8的制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中式I化合物是
10.根据权利要求9的方法，其中所述药学上可接受的盐是延胡索酸盐或半延胡索酸盐。
11.一种组合物，其包含通过权利要求1-10的方法制备的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
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