[发明专利]包含氨基环己烷衍生物和环糊精的包合物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有1-氨基环己烷衍生物和环糊精的药物组合物，该组合物表现有利的安全性、方便性、及剂量特性。本发明的组合物在治疗各种中枢神经系统(CNS)的疾病和病症(包括涉及认知功能损害或痴呆的那些，例如阿尔茨海默病)方面具有特殊的应用。

背景技术

痴呆症通常定义为智力功能及其他认知技巧的慢性退化严重到足以干扰日常生活活动的执行能力。阿尔茨海默病为一种形式的痴呆症，其特征在于“...进行性、无法改变的认知功能丧失，与大脑皮质和皮质下灰质中过多老年斑块有关，该斑块还含有β-淀粉样蛋白及由τ蛋白质所组成的神经纤维缠结”(Merck Manual，2004)。阿尔茨海默病发生于女性大约为男性的二倍，且其造成老年人＞65％的痴呆症病例。约15％病例同时存在血管性痴呆症与阿尔茨海默病。

据信阿尔茨海默病代表第四种最常见的医学死亡原因。该疾病的流行性对65岁以上者为每5年会加倍(National Institute on Aging：Prevalence and costs of Alzheimer’s disease，Progress Report on Alzheimer’s Disease，NIH出版No.993616，1998年11月，Polvikoski等人，Neurology，2001，56：1690-1696)。目前阿尔茨海默病影响全球约1千5百万人(包括所有种族与人种群)，且因为在人口中的老年人的相对增加，其流行性可能在未来的二十至三十年内增加。

目前，阿尔茨海默病无法治愈，亦即无可行的治疗能有效地逆转其症状与发展。然而，有些药物可减轻与疾病相关的特定症状，并降低护理的依赖。批准用以治疗阿尔茨海默病的一线药物为胆碱脂酶抑制剂类的成员，例如多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、及他克林(tacrine)。

已发现1-氨基环己烷例如奈拉美生及其药学可接受的盐可用以治疗特别是特定的神经疾病中的各种疾病，包括阿尔茨海默病。1-氨基环己烷例如奈拉美生(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)及其药学可接受的盐揭示于例如U.S.专利号6,034,134及6,071,966，且表征为低至中度亲和力、非竞争性NMDA-受体拮抗剂，且认为会选择性地阻断与谷氨酸盐异常传导有关的兴奋性毒素的效应，在与学习及记忆有关的神经通道中发挥不可缺少的作用的神经递质，且认为其在阿尔茨海默病中起作用。

口服片剂或胶囊代表以口服给药剂型的最常见类型。通常其用液体吞服，例如水。视特定的配制剂设计而定，其也可咀嚼或在给药前分散于液体中。片剂及胶囊被视为特别方便且具成本效益。

用于口服使用的半固体及液体制剂提供弹性剂量及简单吞服的特别优点。这两方面对阿尔茨海默病的治疗具重要性。吞服片剂对很多年老的阿尔茨海默病患者有困难。可能建议阿尔茨海默病治疗的初期阶段用弹性剂量，且为了达到以片剂给药的剂量降低，片剂必须分成一半、四分之一或甚至更多份，此对某些病人而言有困难。

液体配制剂也具有特定的缺点。因为液体配制剂含有已经溶解的形式的药物物质，化合物的味道与气味会比固体剂型(例如薄膜衣片)的情况更易被察觉。若药物物质的味道特别差，例如若其是苦味的或对口腔黏膜有涩或麻醉效应，该令人不快的特性对病人的感受而言，若药物配制成液体配制剂会比药物配制成薄膜衣片或胶囊更为显著。而且，胶囊化是固体剂型常用的味道遮蔽技术，要将液体配制剂形式的药物物质胶囊化在技术上很困难，特别是对具有显著水溶性的化合物而言。同样地，具有令人不悦气味的化合物也会难以配制成可口的液体制剂。视化合物的味道和/或气味的强度而定，依赖加入甜味料及调味剂可能不足以产生可接受的水性或半固体配制剂。

同样地，固体配制剂，其并非意为直接吞服，而是分散于例如水或唾液的液体中，不能容易地与含有不好的味道或气味的活性化合物配制。

常规的水性液体配制剂也会有其他缺点，包括其增强药物物质的化学分解的可能性，例如经由水解，因此导致降低药物产品的保质期。而且，水性液体配制剂的微生物学稳定性通常比固体剂型的差，例如片剂或胶囊，所以通常需要将防腐剂掺入水性液体配制剂中。

1-氨基环己烷类例如奈拉美生及其药学可接受的盐表现受质疑的味道及气味特性，并限制常规液体或半固体配制剂的接受性程度，且原可受益于液体配制剂的某些病人可能反而更喜欢服用片剂形式的这些药物。

因此，对含有1-氨基环己烷衍生物的液体和/或半固体配制剂例如奈拉美生及其药学可接受的盐，存在着改善感官特性例如气味及味道的需要。