[发明专利]包含苯衍生物的脂蛋白脂肪酶-活化组合物

说明书

技术领域

本发明涉及活化脂蛋白脂肪酶(以后称为“LPL”)的组合物和苯化合物。本发明进一步涉及活化LPL的化合物在制备LPL-活化组合物中的应用、和使用所述化合物活化LPL的方法。

背景技术

当代社会被称为暴食的社会，并且被诊断为高脂血症、肥胖症等的人数已经急剧增加。高脂血症、肥胖症等是非常危险的，其导致糖尿病和动脉硬化，它们可能导致心肌梗塞、脑梗塞等。

因此，为了预防或治疗高脂血症、肥胖症等，对于用于改善这些疾病的病理状况的药物和化学疗法已经进行各种研究，例如，为活化LPL(脂蛋白脂肪酶)的化学疗法及其化疗剂。LPL活化被认为可有效用于预防或治疗高脂血症、肥胖症、动脉硬化、白内障、恶病质、肾病等。各种出版物描述了LPL活化与这些疾病之间的关系。例如，LPL活化与动脉硬化之间的关系在J.Clin.Invest.，92，411(1993)中描述。LPL活化与白内障之间的关系在Biol.Phar.Bull.，19，1570(1996)中描述。LPL活化与恶病质之间的关系在Anticancer Research，19，4099(1999)中描述。LPL活化与肾病之间的关系在Metabolism，49，588(2000)中描述。LPL活化与高脂血症之间的关系在Diabetes，44，414(1995)中描述。LPL活化与肥胖症之间的关系在Diabetologia，43，875(2000)中描述。

发明内容

本发明人研究了具有LPL-活化作用的化合物以获得可有效用于预防和治疗高脂血症、肥胖症等的药物(化疗剂)，并且随后发现由下面通式(1)表示的特定化合物较强地活化LPL。尽管这些化合物可以包括一些已知的化合物，但还没有发现它们活化LPL。通过基于上述发现的进一步研究已经完成了本发明。

本发明提供了如下面项1-42中所述的发明：

项1.一种在需要LPL活化治疗的患者中活化LPL的方法，包括将有效量的苯化合物施用于所述患者，所述苯化合物由通式(1)表示：

其中R¹是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基或苯基低级烷基；且R²是氢；低级烷基；1，2，3，4-四氢萘基；环烷基低级烷基；苯基；具有一个或两个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷基和卤代低级烷氧基；苯基低级烷基；在苯环上具有一个或两个取代基的苯基低级烷基，所述取代基选自卤素、低级烷基、卤代低级烷基、氰基、硝基、低级烷氧基羰基、羧基、低级烷氧基和卤代低级烷氧基；或具有一个环烷基和一个苯基或卤代苯基的低级烷基；或

R¹和R²连接形成-CH＝C(Ph)-，其中Ph代表苯基；

R³是氢或低级烷氧基；且

Z是选自下面(a)-(h)的基团：

(a)咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基或具有一个低级烷基取代基的咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基；

(b)苯并咪唑-2-基；

(c)苯并噻唑-2-基；

(d)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基；

(e)具有一个苯基或卤代低级烷基-取代的苯基的咪唑-4-基；

(f)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；

(g)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基；和

(h)由下式代表的基团：

其中R⁴是氢、低级烷基或卤素；

R⁵是氢、低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、苯基低级烷氧基；

R⁶是氢、低级烷基、羧基或卤代低级烷基；

R⁷是氢、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、低级烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基或苯基；且

R⁸是氢或低级烷基，

然而，条件是，当Z是基团(e)时，R¹是低级烷氧基，R²是苯基低级烷基，且R³是氢。

项2.根据项1所述的方法，其中所述苯化合物是通式(1)的化合物，其中Z是基团(a)。

项3.根据项1所述的方法，其中所述苯化合物是通式(1)的化合物，其中Z是基团(b)。

项4.根据项1所述的方法，其中所述苯化合物是通式(1)的化合物，其中Z是基团(d)。