[发明专利]拆分奥美拉唑盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及手性化合物的拆分领域，所述手性化合物以两种旋光对映体(光学异构体)存在，例如奥美拉唑。

更特别地，本发明涉及纯的对映体(S)-(-)-奥美拉唑(埃索美拉唑)，其化学名称为5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，及其药学上可接受的碱金属盐的制备。

非常特别地，本发明涉及通过优先结晶，特别是通过AS3PC(Auto-Seeded Programmed Polythermic preferential crystallization)方法拆分外消旋奥美拉唑钾盐。

背景技术

外消旋的奥美拉唑以通式(I)表示：

本发明涉及上述通式(I)的奥美拉唑以及其互变异构形式，同样地涉及以下它的盐和光学异构体。

纯对映体(S)-奥美拉唑(埃索美拉唑)以通式(II)表示：

该纯对映体以(S)-奥美拉唑镁盐三水合物的形式作为药物出售，名为以通式(III)表示：

记录中奥美拉唑(S)对映体的镁盐可能是最早的以纯对映体形式研发和出售的质子泵抑制剂(PPI)。外消旋的奥美拉唑和埃索美拉唑用于治疗胃和/或十二指肠溃疡。它们可被用于预防和治疗胃肠功能紊乱，胃-食道返流，消化道出血和消化不良。此外，(S)-奥美拉唑可供在银屑癣的治疗以及幽门螺旋菌感染和相关病状的治疗中使用。

奥美拉唑及其光学异构体属于拉唑类化合物，其包括苯并咪唑或者咪唑并吡啶环状系统。在许多拉唑类化合物的出售或者临床研发过程中，可能会提到外消旋的和/或纯对映体形式的艾普拉唑，兰索拉唑，来明拉唑，泮托拉唑和雷贝拉唑/哌利拉唑。

这些拉唑类化合物，特别是它们的相应的碱金属或者碱土金属盐在治疗中被用作胃酸分泌抑制剂。

它们是手性的亚砜类化合物，其硫原子一方面连接在氧原子上，另一方面连接在杂环A和不同的亚甲基-杂环B取代基上，构成手性中心。

它们可以用通式(IV)表示：

对于此类PPI药物化合物，从奥美拉唑(外消旋化合物)至埃索美拉唑((S)绝对构型的纯左旋(-)对映体)的变化构成第一手性转换。此化合物在外消旋和各光学异构体形式可以显现出不同的药理学和药物代谢动力学性能。

奥美拉唑(外消旋化合物)首次描述于专利EP 0 005 129中，一些其碱金属盐描述于专利EP 124 495和US 4 738 974中。

奥美拉唑和其它PPI拉唑类化合物的碱金属和碱土金属盐，特别是镁盐已经被证明是稳定的，有些情况下为非吸湿性。

现有技术的许多文献描述了埃索美拉唑及其碱金属和碱土金属盐的制备。

通常地，这些文献描述常规方法，根据这些方法可以对其分类，包括：

Erlandsson P.等人，在J.Chromatogr.，1990，532，305-319中，公开了通过手性相色谱法进行外消旋奥美拉唑的首次拆分。

专利申请DE 4035455和WO 94/27988描述了通过分级结晶非对映的盐，和/或反向相色谱分离共价非对映的醚，所述醚为手性N-酰氧甲基连接至苯并咪唑环的自由氮原子N类型，然后碱水解，对外消旋奥美拉唑和类似的吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑型拉唑类化合物。

专利申请US 2006/0089386描述了外消旋奥美拉唑的拆分，采用(S)-樟脑磺酰氯通过形成由分级结晶分离的共价非对映体，然后碱水解，以得到(S)-奥美拉唑＞99％ee。

专利申请WO 96/01623描述了(R)-和(S)-奥美拉唑对映体镁盐的形成方法，对映体过量99％ee，晶形I。

专利申请WO 96/17077描述了一种用含有DMSO还原酶的微生物，例如大肠杆菌，奇异变形杆菌或者普通变形杆菌，或者使用此种纯化的酶立体选择性生物还原亚砜(外消旋奥美拉唑)，以得到相应硫化物(硫醚)的方法。此种光学异构选择性的生物还原可以使奥美拉唑大量富集为(+)对映体，对映体过量99ee，所得(-)对映体为70％ee。

专利申请WO 96/17076描述了一种立体选择性生物氧化奥美拉唑的前体硫化物(硫醚)的方法，其在微生物，例如常现青霉，短杆菌paraffinolyticum或者分支杆菌sp.存在下进行，得到99％ee.的(S)-奥美拉唑对映体。