[发明专利]1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-甲酰胺的衍生物和4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺的衍生物,其制备和其治疗学应用

说明书

本发明涉及1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺的衍生物和4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺衍生物，涉及其制备和其治疗用途。

在脑组织中存在多发性老年斑(multiples plaques séniles)是在阿尔茨海默氏病中观察到的主要组织病理学损伤的一种；这些斑通过被称为淀粉状蛋白β(Aβ)的4kDa肽(40-42氨基酸)的原纤性聚集体(agrégatsfibrillaires)的沉积形成。根据淀粉状蛋白级联学说(hypothèse d’unecascade )，这种肽的产生和逐渐积聚在阿尔茨海默氏病的引起和发展中起决定性作用(D.Se1ko等Nature 399A(1999)23；S.Roggo等Top.Med.Chem 2(2002)359；A.Ghosh等Curr.Med.Chem.9(2002)1135)。

来源于APP蛋白(淀粉状蛋白前体蛋白)的Aβ肽，其可以通过至少三种不同蛋白水解活性被切割：1)通过α-分泌酶活性在Aβ区中的切割(clivage)(因此防止形成Aβ)；2)通过β-分泌酶活性在Aβ的N-末端的切割；3)通过γ-分泌酶活性在Aβ的C末端的切割。APP蛋白在β和γ位点的连续切割导致Aβ肽的形成(M.CitroN，Nat.Rev.Neurosci.5(2004)677-685；D.Beher等Expert Opin.Invest.Drugs 14(2005)1385-1409)。

因此找到Aβ肽产生的抑制化合物存在现实利益(T.B.Durham等Curr.Opin.Drug Disc.Dev.9(2006)776-791)。

现在已经发现化合物1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺的衍生物和4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺的衍生物，具有强的对β-分泌酶活性的抑制活性。

本发明的目的是对应于通式(I)的化合物：

其中：

R1代表氢原子、(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、(CH₂)_n-(C₁-C₆)链烯基、(CH₂)_n-(C₁-C₆)炔基、(C₁-C₆)烷基-Z-(C₁-C₆)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)_m的杂原子，或R1代表COOR、S(O)_mR、芳基或芳烷基；(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、(CH₂)_n-(C₁-C₆)链烯基、(CH₂)_n-(C₁-C₆)炔基、(C₁-C₆)烷基-Z-(C₁-C₆)烷基，其中芳基或者芳烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₇)环烷基、卤代(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、卤代(C₁-C₆)烷氧基、NR7R8、硝基、氰基、OR、COOR、CONR7R8、S(O)_mNR7R8或芳基；