[发明专利]一种手性苯并咪唑类化合物的不对称合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及具有抗消化性溃疡活性的手性苯并咪唑取代亚砜类化合物的新制备方法。

背景技术

某些苯并咪唑取代亚砜类化合物因具有抑制H⁺，K⁺-ATP酶(质子泵)的活性，能有效抑制胃酸分泌，已经被广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的消化性溃疡有关的疾病。已在国内外上市的苯并咪唑取代亚砜类质子泵抑制剂5—甲氧基—2—[[(4—甲氧基—3，5—二甲基—2—吡啶基)甲基]亚磺酰基]—1H—苯并咪唑(奥美拉唑，omeprazole)、2—[[[3-甲基—4—(2，2，2-三氟乙氧基)—2—吡啶基]—甲基]亚磺酰基]—1H—苯并咪唑(兰索拉唑，lansoprazole)、5—二氟甲氧基—2—[[(3，4—二甲氧基—2—吡啶基)甲基]亚磺酰基]—1H—苯并咪唑(泮托拉唑，pantoprazole)、2—[[[3—甲基—4—(3-甲氧基—1—丙氧基)—2—吡啶基]甲基]亚磺酰基]—1H—苯并咪唑(雷贝拉唑，rabeprazole)。该类药物分子具有2—[[(2—吡啶基)甲基]亚磺酰基]—1H—苯并咪唑结构，目前多以两种单一对映体S—型和R—型的外消旋体混合物给药。手性药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程以及毒性存在着显著的差异，因此手性药物已成为世界新药研发的热点。首个上市的手性苯并咪唑取代亚砜类质子泵抑制剂是(—)5—甲氧基—2—[[(4—甲氧基—3，5—二甲基—2—吡啶基)甲基]亚磺酰基]—1H—苯并咪唑(S—奥美拉唑，esomprazole)，在临床应用上比消旋体奥美拉唑具有明显优势。

手性化合物通常用拆分和直接合成两种方法来获得。苯并咪唑取代亚砜类化合物通常采用氧化相应的硫醚化合物来制备，得到外消旋产物，若采用不对称氧化法(如加入手性试剂)，可获得单一对映体或富含对映体形式的产物。

德国专利DE4035455(WO92/08716)首次描述了一种将[(吡啶基—甲基)亚磺酰基]—1H—苯并咪唑分离成单一对映体的方法，通过引入手性基团、分离纯化、解离手性基团的办法得到了单一对映体的苯并咪唑取代亚砜化合物，实例中给出了R—和S—奥美拉唑以及R—和S—泮托拉唑；WO91/12221和WO94/27988描述了直接将外消旋体的亚砜类化合物拆分成单一对映体的方法，特别描述了将奥美拉唑拆分成单一对映体的方法；CN1223262和CN1329003的中国专利描述了采用包结拆分方法制备苯并咪唑取代亚砜类药物的方法；CN1363368的中国专利给出了一种奥美拉唑对映体的模拟移动床色谱分离方法。

WO96/17076和WO96/17077的专利描述了使用微生物进行选择性氧化硫醚或者选择性还原砜类化合物，来获得单一对映体的亚砜类化合物的方法。

现在对直接合成方法进行的研究也较为广泛，WO2004/052881的专利描述了使用手性酒石酸和烷氧基锆(IV)或烷氧基铪(IV)的络合物作催化剂，选择性氧化硫醚合成S—泮托拉唑；WO96/02535的专利描述了用手性酒石酸二乙酯和异丙醇钛(IV)的络合物作催化剂，选择性氧化硫醚合成相应亚砜的方法；CN1810803的中国专利给出了用金属钛和手性二醇配体络合物作催化剂，制备S—奥美拉唑的方法。CN101012141A的专利描述了在手性氨基醇和烷氧基钛(IV)或烷氧基锆(IV)化合物存在下，用氧化剂氧化硫醚制备单一对映体的亚砜类化合物的方法；CN1995037A的中国专利描述了在手性酒石酸衍生物和烷氧基钒(IV)化合物存在下，用氧化剂氧化前手性硫醚制备S—型相应亚砜类化合物的方法。

上述几种方法中，拆分法原料利用率较低不经济；微生物法对实验设备以及实验条件要求都比较严格，不便于较大量制备及生产；比较而言，选择性合成方法优势明显。

发明内容