[发明专利]天然倍半萜内酯还阳参素（8-Epigrosheimin）的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及天然植物中倍半萜内酯活性物质的的化学合成，特别是一种具有抗阿米巴原虫活性的天然倍半萜内酯还阳参素(8-Epigrosheimin)的全合成方法，具体是利用市场上易得的原料出发，立体专一性和对映选择性合成，得到光学纯的天然产物。该化合物可以作为杀菌及抗阿米巴的药或其前体。

背景技术

阿米巴可以寄生在人或者动物的溶组织内。该原虫多寄生于人和动物的肠道和肝脏，较少寄生于肺脏、脑和脾脏等部位，且以滋养体形式侵袭机体，从而引发阿米巴痢疾(表现为急、慢性阿米巴痢疾)或肠外感染(即阿米巴肝脓肿)。阿米巴肠病可引起许多严重的并发症。如肠穿孔、肠出血、阑尾炎及阑尾周围脓肿、阿米巴瘤、肠狭窄、肠息肉、肠梗阻、阿米巴肝脓疡、肺和胸膜阿米巴病、心包阿米巴病、脑阿米巴病、阿米巴腹膜炎、泌尿阿米巴病、生殖阿米巴病、皮肤阿米巴病等。阿米巴对肠道的慢性刺激及炎性息肉均有癌变的可能。目前，世界上已有很多病例。而目前还没有治疗阿米巴病的特效药物，很多治疗这类药物的副作用很大，如致癌、抑制真核细胞蛋白质的合成、毒性大、神经肌肉阻断作用等，效果差。

1979年，Barbetti等人通过活性跟踪的方法，发现还阳参(Crepis virens)的提取物具有杀菌和很强的抗阿米巴活性，最终分离得到了还阳参素((+)-8-Epigrosheimin)。(BarbettiP，Casinovi C G，Santurbano B，et al.A grosheimin epimer from Crepis virens.Coll Czec Chem.Commun，1979，44：3123～3127)。由于该化合物在植物体中的含量少，而且合成困难。目前还没有该化合物合成以及活性的进一步报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种天然倍半萜内酯还阳参素(8-Epigrosheimin)的合成方法，用市售的原料出发，仅用一个保护基，不用任何其他手性试剂和催化剂以及贵金属，可以方便得到光学纯的目标化合物，实现了该化合物的首次全合成。本发明是以香芹酮(Carvone)和3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮为起始原料，经十六步以约10％的收率合成了目标产物还阳参素(8-Epigrosheimin)。该合成方法操作简单，产率高。该化合物作为治疗阿米巴肝脓肿的特效药，在治疗上有望大规模的应用。

本发明提供的一种天然倍半萜内酯还阳参素(8-Epigrosheimin)的结构如下：

本发明进一步提供的合成天然倍半萜内酯8-Epigrosheimin的中间体。

本发明提供的一种天然倍半萜内酯8-Epigrosheimin的合成方法包括的步骤：

由香芹酮合成得到2-甲基-3-甲氧基甲基-5-异丙烯基-环戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)和由1，4-丁内酯合成的3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮在锌的作用下合成得到中间体A；然后，碱性开环，再酸化得到中间体B；然后，用苯硫酚通过迈克尔加成得到中间体C；然后，过用Swern氧化，再在路易斯酸催化下环化，得到中间体D；再通过氧化、热消除使双键再生得中间体E；再脱保护，选择性氧化得到目标化合物。其反应式如下：

具体操作步骤：

1)在冰浴条件下，金属锌与2-甲基-3-甲氧基甲基-5-异丙烯基-环戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)及3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮于二甲基甲酰胺为溶剂中反应20-30分钟，滤出固体反应产物，用乙酸乙酯洗，加水，分出有机相，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水、盐水洗，干燥，减压蒸出溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得浅黄色油状液体产物中间体A。

2)室温下，中间体A的四氢呋喃溶液与KOH水溶液反应30-50分钟，然后用HCl调pH＝1，充分搅拌，二氯甲烷萃取产物，干燥，减压蒸出溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯，2：1)，得黄色油状液体中间体B；

3)室温下，在二氯甲烷溶液中，中间体B、4-二甲氨基吡啶和苯硫酚反应2-3小时，浓缩，柱层析，得浅黄色油状液体中间体C。