[发明专利]天然倍半萜内酯还阳参素（8-Epigrosheimin）的合成方法

权利要求书

1、一种天然倍半萜内酯还阳参素(8-Epigrosheimin)的合成方法，其特征在于它包括的步骤：

由香芹酮合成得到2-甲基-3-甲氧基甲基-5-异丙烯基-环戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)和由1，4-丁内酯合成的3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮在锌的作用下合成得到中间体A；然后，碱性开环，再酸化得到中间体B；然后，用苯硫酚通过迈克尔加成得到中间体C；然后，过用斯旺(Swern)氧化，再在路易斯酸催化下环化，得到中间体D；再通过氧化、热消除使双键再生得中间体E；再脱保护，选择性氧化得到目标化合物，其反应式如下：

具体操作步骤：

1)在冰浴条件下，金属锌与2-甲基-3-甲氧基甲基-5-异丙烯基-环戊烷甲醛及3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮于二甲基甲酰胺为溶剂中反应20-30分钟，滤出固体反应产物，用乙酸乙酯洗，加水，分出有机相，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水、盐水洗，干燥，硅胶柱层析，得浅黄色油状液体产物中间体A；

2)室温下，中间体A的四氢呋喃溶液与氢氧化钠水溶液反应30-50分钟，然后用盐酸调pH＝1，充分搅拌，二氯甲烷萃取产物，干燥，减压蒸出溶剂，柱层析，得黄色油状液体中间体B；

3)室温下，在二氯甲烷溶液中，中间体B、4-二甲氨基吡啶和苯硫酚反应2-3小时，浓缩，硅胶柱层析，得浅黄色油状液体中间体C；

4)在-78℃下，草酰氯和二甲基亚砜于二氯甲烷溶液中反应15-20min，加入中间体C反应2.0h，然后加入三乙胺，升至室温，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗，干燥，过滤，减压蒸出溶剂；然后将得到的产物溶于二氯甲烷，在-18℃下与(i-PrO)₂TiCl₂反应1-2h，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用食盐水洗，干燥，浓缩，粗品用硅胶柱层析得到油状液体中间体D；

5)冰浴条件下，中间体D的甲醇溶液与高碘酸钠的水溶液混合，然后在室温反应8-10h，直接浓缩，加入甲苯，回流6h，减压蒸出溶剂，柱层析，得产品中间体E；

6)中间体E与对甲苯磺酸吡啶盐及叔丁醇回流2.5-3.5h，直接浓缩，硅胶柱层析，得油状液体二醇；然后室温下二甲基亚砜的二醇溶液中与邻碘酰基苯甲酸反应2-4h后，加入水淬灭反应，反应产物用乙酸乙酯洗涤，分出有机相，水相用萃取，合并有机相，用食盐水洗，干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析，得白色固体目标分子还阳参素(8-Epigrosheimin)。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中所述的3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮的合成方法包括的步骤：

(1)冰浴和搅拌下，1，4-丁内酯与红磷混合，升温70-80℃，加入液溴，反应3-4h，冷却，吹入空气2-3h带走液溴和溴化氢，然后加热80℃，加水回流4-5h，冷却反应混合物，乙醚萃取，干燥，浓缩，减压蒸馏(66℃，10pa)，得淡黄色油状液体1a；

(2)冰浴下甲醇、钠和苯硫酚反应20-30分钟，加入1a的四氢呋喃溶液，20℃下搅拌2-3小时，蒸出溶剂，固体用水盐溶解，两相均为橙色，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥浓缩，减压蒸馏(120℃，10pa)，得淡黄色油状液体2a；

(3)-30℃下，二异丙胺、四氢呋喃和正丁基锂混合，温度降至-50℃约40分钟，升至-30℃后通入甲醛和氩气的混合气体，两小时后多聚甲醛分解完毕，自然升温1-2小时后，加入饱和氯化铵淬灭反应，用浓盐酸调pH＝5，乙醚萃取三次，合并有机相，干燥，硅胶柱层析，得浅黄色油状液体3a；

(4)在冰盐浴下，3a的二氯甲烷溶液与间氯过氧苯甲酸反应3-4h，加入碳酸氢钠溶液和饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，分出有机相，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩，加入沸腾的四氯化碳中，加热回流两2-3小时，冷却旋干，硅胶柱层析分离，得无色油状液体4a；

(5)在冰浴下，4a的乙醚溶液中与三溴化磷反应20-30分钟后，在室温下反应1-2小时，加水淬灭反应，乙醚萃取，分出水，有机层用饱和食盐水洗，干燥，减压蒸出溶剂，硅胶柱层析，得无色油状液体3-溴甲基-5H-呋喃-2-酮。