[发明专利]甲酰苯胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯类化合物

说明书

1、技术领域

本发明涉及甲酰苯胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯类化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物的用途，属于医药技术领域。

2、背景技术

碳青霉烯类是20世纪70年代发展起来的新型广谱、耐酶、高效β-内酰胺类抗生素。1976年，发现第一个碳青霉烯类抗生素——硫霉素，但由于化学稳定性差，未能用于临床。后来对硫霉素进行化学结构改造产生了一系列碳青霉烯类衍生物。目前已经上市的该类药品有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。

其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用；6位羟乙基侧链为反式构象。

由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加和消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，并且对MRSA的抗菌活性较弱，已经不能满足临床需要。

3、发明内容

本发明人经过大量的研究和实践，合成了一系列碳青霉烯类化合物，对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌尤其是耐药菌具有强大的抗菌活性，化学稳定性好，与最接近的现有技术相比具有创新性和优越性。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的无毒盐、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物：

其中：R¹、R⁴分别独立的表示氢原子或C_1-4烷基；

R²表示氢原子或羧基保护基；

R³表示氢原子或氨基保护基；

R⁵和R⁶相同或不同，分别表示氢原子，卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基羟基，C_1-4烷基氨基，C_1-4烷基羧基，C_1-4烷基酰胺基，C_1-4烷基磺酰基，C_1-4烷基磺酰胺基，氨甲酰基或C_1-4烷基氨甲酰基；

R⁷和R⁸相同或不同，分别表示氢原子，卤素原子，三氟甲基或C_1-4烷基；

X表示氮原子、氧原子或硫原子。

优选的化合物为：

通式(I)中：

R¹、R⁴分别独立的表示氢原子或甲基；

R²表示氢原子或羧基保护基，所述羧基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R³表示氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或重氮基；

R⁵和R⁶相同或不同，分别表示氢原子，氟原子，氯原子，羟基，氨基，羧基，氰基，三氟甲基，C_1-4烷基或氨甲酰基；

R⁷和R⁸相同或不同，分别表示氢原子，氟原子，氯原子，三氟甲基，甲基或乙基；

X表示氮原子或氧原子。

进一步优选的化合物为：

通式(I)中：

R¹表示氢原子或甲基；

R²表示氢原子或羧基保护基，所述羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R³表示氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基，选自甲基、叔丁基、甲酰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或重氮基；

R⁴表示氢原子；

R⁵和R⁶相同或不同，分别表示氢原子，氟原子，氯原子，羟基，氨基，羧基，氰基，三氟甲基，甲基或氨甲酰基；