[发明专利]胸腺素α1制备用于治疗恶性黑色素瘤第Ⅳ期的药物中的用途

说明书

发明领域

本发明涉及胸腺素α1与达卡巴嗪及任选地与干扰素α的组合制 备治疗第IV期恶性黑色素瘤的药物中的用途。

先前技术

黑色素瘤是一种黑色素细胞的恶性肿瘤，该黑色素细胞是从神经 脊衍生的细胞。

黑色素瘤主要出现在皮肤的正常部位，但也可能发生于其它黏膜 表面。

若皮肤痣呈现较暗或具有可变的退色、或发痒、尺寸增加、或随 体(satellites)的发展时，可怀疑出现恶性变化。

黑色素瘤的不寻常处在于其较其它类型的癌症更为可能转移且可 能蔓延至局部或远程淋巴结，或至身体的任何重要器官系统。

除了皮肤外最常见的转移部位为肺，肝，脑及淋巴结。

第IV期恶性黑色素瘤(“高风险黑色素瘤”或“H-RM”)的临床 表征是依其分期和所牵涉的器官部位而变化。

黑色素瘤较常发生于男性且出现在所有年龄层的成人中。

美国癌症会(American Cancer Society，“ACS”)估计2005年 的所有皮肤黑色素瘤新病例的数目为59,580且死亡数为7,770。

HR-M占所有皮肤恶性黑色素瘤病例的约22％且伴随着高死亡率。

已针对黑色素瘤鉴定出数项风险因素。长久以来相信曝晒于阳光 (亦即，紫外辐射)是黑色素瘤形成中的主要病原学因素，此与在生 活于较接近赤道具有较少光防护性黑色素的族群中有较高发病率的事 实一致。

黑色素瘤的其它已知风险因素包括：遗传，其中5-10％的黑色 素瘤患者具有家族病史；发育异常/非典型的痣；肤色(浅肤色个体， 红发个体或白皙皮肤个体，及具有高雀斑倾向的个体对于发展出黑色 素瘤有高风险)；和严重的极度晒伤经历。

被诊断有H-RM的患者比有最小厚度/侵入性且限于局部的肿瘤 的患者具有显著较差的预后。

有许多关键临床因素已经鉴定出为针对黑色素瘤的预后指标，包 括：年龄；性别；原发性肿瘤的特性(如解剖部位、尺寸、克氏层级 (Clark’s level)、Breslow’s thickness、组织病理学类型、溃 疡、发炎反应)；及淋巴结的牵连。

H-RM通常会因为没有适当的治疗选择而为致命疾病。

H-RM的特征为其为会转移到几乎任何器官的皮肤肿瘤。H-RM的临 床表征会根据其分期和系统性所涉及部位而变异。

早期没有转移的恶性黑色素瘤是经由广域外科切除予以治疗且具 有高治愈率。同时除了广域外科切除主要肿瘤之外，局部淋巴结移除 可能成功对付第III期恶性黑色素瘤。

在具有远程不可切除型转移之特征的第IV期恶性黑色素瘤中，目 前尚未有可用的治疗。一旦转移程序开始之后，肿瘤就会逐增地抵抗 目前的治疗方法。

胸腺素α1是医学领域中熟知的化合物。

对事先以人类非小型细胞肺癌(“NSCLC”)细胞接种的裸鼠皮下 给药胸腺素α1每日1或10毫克可明显地减少肿瘤体积。

在具有甲基胆蒽诱发的纤维肉瘤之小鼠的肺转移也藉由胸腺素α 1予以减少，且局部肉瘤成长和淋巴肉瘤细胞的肝及肺转移也在以胸 腺素α1治疗的BALB/c小鼠中明显地减少。

在Int.J.Immunopharmacol.2000；22：1067-76中报告了两项 实验：

1)使用达卡巴嗪(DTIC)(850毫克/平方米静脉内(i.v.)于 第一天)+胸腺素α1(2毫克皮下(s.c.)于第4-7天)与白介素-2 (18MU/平方米静脉内于第8-12天)组合。每一周期持续21天。

2)使用DTIC(200毫克/平方米静脉内于第1-4天)+胸腺素α1 (1毫克皮下于第8-11天和第15-18天)与干扰素α(3MIU/平方 米肌肉内(i.m.)于第11天和第18天)组合。每一周期持续28天。

此实验显示这种处理加强具有H-RM的患者的宿主免疫反应并延 长他们的存活率。

Annals of Oncology.1994；5：741-46是关于达卡巴嗪(850毫 克/平方米静脉内于第1天)与胸腺素α1(2毫克皮下于第4-7天) 和IL-2(18MIU/平方米静脉内于第8-12天)的组合对于具有H-RM 的患者的使用。每一周期持续21天。