[发明专利]结晶和无定形阿托伐他汀钠

说明书

本发明涉及结晶阿托伐他汀钠、含有该物质的组合物以及其形成方法。

脑血管疾病通常被认为是对人类健康的最大威胁之一。根据一项研究，在中国， 每年有超过三百万人死于这种疾病，占所有死亡人数的50％。75％的幸存者在不同 程度上丧失劳动能力，并有4％的幸存者受到严重影响。此外，80％的30岁或30岁 以上的成年人可能患有以下形式之一的脑血管疾病：高脂血症、高血压、冠心病(CHD) 和脑卒中。

动脉粥样硬化是缺血性脑血管疾病(ICVD)的病理基础。近年来，中枢大脑相关性 冠心病和脑血管疾病的死亡率持上升趋势，因此，对动脉粥样硬化治疗方法的研究 变得越来越重要。

动脉粥样硬化是由于血液成分沉积、动脉内皮的平滑肌细胞和胶原细胞增生造成 的。针对动脉壁内皮和平滑肌各种损伤形式而发生的过度的炎症-纤维增殖 (fibroproliferative)反应导致的损伤会影响大的弹性动脉，如主动脉及其第一分支，中 等大小的肌肉动脉如脑动脉、管状动脉、肾动脉，以及末端的分支动脉。发现损伤 通常是位于容易受到伤害的血管内皮分支的开口处。损伤呈斑块分布并使血管变硬、 狭窄或阻塞内腔，然后导致组织和器官缺血。因此，最可能的影响是心肌梗塞和脑 梗塞。由于动脉粥样硬化涉及许多复杂因素，因此还未充分理解该病的病因。通常 有两种主要类型的因素，第一类是固有因素，如年龄、性别和家族性遗传因素，第 二类是获得性因素，如高脂血、高血压、吸烟过度、糖尿病和过度肥胖。所有这些 由于它们的集体多因子作用将影响并加重动脉粥样硬化。

存在若干类型的抗动脉粥样硬化药，如血脂调节剂、抗氧化剂、脂肪酸稀释剂和 动脉内皮保护剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是血脂调节剂，其中包括他汀类药物，如 美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀，它们被认为是现有最好 的降低胆固醇的他汀类药物。所有这些都是治疗原发性高脂血症，杂合子家族性高 脂血症、高脂蛋白(III)、糖尿病和肾性高脂血症等疾病的首选药物。有许多科学家正 在研究这些种类的药物，并且他们已经发现了许多技术方法。例如，如中国专利申 请9981076.0所披露，获得高纯度HMG-CoA还原酶抑制剂的能力依赖“色谱置换” 以分离HMG-CoA还原酶抑制剂。

尽管该方法能以高产率、低成本和对生态平衡的最小影响得到高纯度的 HMG-CoA还原酶抑制剂，但它在利用色谱柱的同时采用了“色谱置换”技术。其原 理是传统的层析，但通常需要耗费较长时间并需要熟练的技术人员进行操作。此外， 难以进行大规模自动化生产。

因此，该方法仅用于实验室规模纯化小量HMG-CoA还原酶抑制剂。由于难以再 生色谱柱因此无法用于纯化阿托伐他汀。阿托伐他汀是新一代他汀类抗高脂血药， 它被用于常规的高脂血症或主要由血液胆固醇升高导致的混合性高脂血症。它尤其 可用于对其他药物无效的患者。

一些他汀类药物与其他抗高脂血药合用被认为会有较好效果，但单独施用阿托伐 他汀已显示有充足的疗效。因此，阿托伐他汀的销量迅猛增长，现在它已经是市场 上卖的最好的他汀类药物了。

第02815070.8号中国专利申请披露了制造结晶阿托伐他汀钙的方法。它披露了 [R-(R<^*>，R<^*>)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰 基]-1H-吡咯-1-庚酸的钙盐的两种结晶形式-VI和VII。根据该方法，分离形式VI 需要9个步骤，而分离形式VII需要5个步骤。通过HPLC测得制得的结晶阿托伐 他汀钙的纯度超过99.0％，然而，由于纯化过程复杂，采用该方法非常昂贵。该方法 还需要使用腈作为纯化剂，而腈步进对环境有害，还同时对工人有害。

因此，本发明的一个目的是寻求解决这些问题的方法。

本发明的再一个目的是提供各种多晶型形式的结晶阿托伐他汀钠以及它们的制 备方法。

根据本发明的第一个方面，提供了结晶阿托伐他汀钠。

根据本发明的再一个方面，提供了结晶阿托伐他汀钠，其显示出的X射线衍射图 案包含在大约6.85±0.2、7.18±0.2、8.33±0.2、19.1±0.2和19.42±0.2的2θ角度 上出现峰。