[发明专利]2－甲氧基雌二醇的合成方法及其制品的用途

说明书

本发明属于医药领域，特别涉及2-甲氧基雌二醇的合成方法及其制品的用途。

目前临床治疗肿瘤的方法大多是针对不同肿瘤采用不同的方法，并且绝大部分是针对肿瘤细胞进行治疗。肿瘤生长需要血管为之提供养料并运走代谢废料，没有血管肿瘤一般只生长到1-2mm。初级癌组织可分泌一些半衰期很短的促血管生成因子，如血管内皮细胞生长因子(VEGF)和碱性成纤维生长因子(bFGF)，此外癌细胞本身或刺激其他细胞产生半衰期相对较长的抑制血管生成因子。在初级癌组织部位，促血管生成的活性大于抑制血管生成的活性，表现为肿瘤的持续生长；而在外周癌转移组织附近则相反，表现为癌转移组织处于潜伏状态。当初级癌组织切除后，由于抑制血管生成因子的来源被去除，外周癌转移组织便迅速生长。因此需要一种能专一抑制癌细胞生长的药品，2-甲氧基雌二醇则属于此类药品。现有此类药品的合成方法选择性差、副产物多、分离困难、产率低、没有实际生产意义。

本发明的目的在于提供一种选择性强、产率高、工艺简单、能阻断或专一性抑制肿瘤的血液供应及营养来源，使实体肿瘤萎缩，凋亡坏死的2-甲氧基雌二醇的合成方法。

本发明的步骤如下：

1.用雌二醇作为原料，烷基、芳香基、酰基或取代硅基作保护基团，生成雌二醇二取代醚；

2.用上述化合物与卤素进行加成取代反应，在2-位获得选择性定向反应物2-卤代雌二醇二取代醚；

3.用上述化合物在低温下先与正丁基锂反应，然后与二甲基甲酰胺反应，加酸水解后得到2-醛基雌二醇二取代醚；

4.用上述化合物生成2-羟基-雌二醇二取代醚；

5.用上述化合物生成2-甲氧基雌二醇二取代醚，2-位取代基可以是碳原子数为1-5的烷氧基、取代烯烃及取代胺基、烷基或取代烷基；

6.对上述化合物进行催化加氢得到的终产物2-甲氧基雌二醇。

本发明的用途：

将2-甲氧基雌二醇作为单剂制备成注射液、口服胶囊或片剂，因其有专一的抗肿瘤血管再生的作用而用于治疗实体肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌和脑瘤等。

本发明的优点：

用本发明方法合成2-甲氧基雌二醇，反应定向选择性进行，产率高达25％，比文献报导的现有产率3.5％高6倍，合成的2-甲氧基雌二醇同时具有阻断或抑制实体肿瘤血管再生、血液供应、及杀伤肿瘤细胞的双重作用。

图1：小鼠S180肉瘤对照组、治疗组治疗效果曲线图。

实施例：(1)将0.5克雌二醇溶于50-200毫升无水吡啶中，在氩气保护下，分批加入氢化钠以及7ml苄基溴，0-50℃持续搅拌24小时，然后用乙醚提取，提取液干燥后浓缩，用硅胶柱层析纯化得雌二醇二苄基醚，收率72％，溶点81-82℃；

(2)将上述化合物0.4克溶于乙酸四氢呋喃混合液中，滴加液溴，0℃以下条件下搅拌1小时，倒入冰水中，用有机溶剂提取，干燥浓缩后用硅胶柱层析纯化，收率85％，溶点156-158℃；

(3)将上述化合物0.5克溶于15ml四氢呋喃中，在-78℃以下用氩气保护，滴加正丁基锂的正己烷溶液，搅拌2小时。加入5.5ml无水DMF后在-78℃以下继续搅拌1小时。加入10ml 3N HCL后，用有机溶剂提取，干燥浓缩后纯化。收率79％，熔点145-147℃；

(4)将上述化合物5.0克溶于150ml二氯甲烷中，分批加入MCPBA和对甲基苯磺酸搅拌。10小时后，反应物用二氯甲烷稀释，有机相用10％亚硫酸钠洗涤，然后再水洗，干燥浓缩，用硅胶纯化。收率72％，熔点117-118℃；

(5)将上述化合物150毫克溶于无水DMF中，在氩气保护下加入400mg无水碳酸钾搅拌30分钟，滴加碘甲烷后加入相转移催化剂，继续搅拌24小时，有机溶剂提取，干燥浓缩，用硅胶纯化，收率75％。

(6)将上述化合物400mg与10％的钯炭在50毫升四氢呋喃中加氢氢化。过滤除去催化剂，滤液减压浓缩至干为本发明的制品。残留物用硅胶纯化，收率97％，熔点188-190℃。

本发明用于抗肿瘤治疗，效果明显，现将动物试验情况作一例证：

昆明鼠右上肢皮下接种S180肉瘤细胞2×10⁶个，待肿瘤体积长至100mm³左右时，将小鼠随机分成两组。一组作为对照，另一组口服2-甲氧基雌二醇20mg/kg/日，连续2周，以观察在动物体内抑制实体肿瘤血管生成的作用，结果如下：

           小鼠S180肉瘤治疗效果